求臻医学探泌臻知遗传性肾癌之魔咒揭秘 [复制链接]

近年来，伴随肿瘤靶向、免疫、核素治疗的发展，泌尿肿瘤领域取得长足进步。特别是以基因检测为代表的精准医学在泌尿肿瘤中的广泛应用，正在快速改变泌尿肿瘤领域诊疗模式。求臻医学聚焦重磅研究，紧追前沿热点，对泌尿肿瘤领域前沿进展进行梳理，特推出“探泌臻知”系列栏目。本期，我们将着重介绍遗传性肾癌临床诊断与治疗，快跟随求小臻一起学习吧~

肾癌是泌尿系统最常见的肿瘤之一，据国家癌症中心年全国癌症报告显示，我国每年新发肾癌病例7.5万，因病死亡病例2.69万。并且随着经济的发展，发病率呈现逐年上升的趋势。依据是否具有家族遗传性特点，可以把肾癌分为遗传性肾癌和散发性肾癌，临床上诊断的肾癌大部分为散发性，但是既往研究显示，有2-4%的肾癌患者是由易感基因胚系变异导致的，被称为家族遗传肾癌综合征。因此，无论是国外的NCCN指南、EAU指南，还是国内的CSCO指南，均推荐对于特定肾癌患者要进行遗传筛查：

年龄≤46岁

存在双侧或多灶性肾癌

家族中存在≥1个一级或者二级亲属患有肾癌

家族中已知携带遗传性肾癌相关基因

临床上比较罕见的病理分型

遗传性肾癌目前已知达到10种之多，比如临床上常见的VHL综合征、遗传性乳头状肾细胞癌（HPRCC），遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征（HLRCC），结节性硬化综合征，但也有一些不常见的，比如BAP1相关肿瘤、Cowden综合征。各遗传性肾癌已然涵盖了肾癌的各种病理分型，具体详情见表1。

表1.常见遗传性肾癌及临床表现

VHL综合征

VHL综合征是遗传性肾癌最常见的综合征，是由VHL基因胚系变异引起的遗传性综合征，主要临床表现为中枢神经系统（脑、脊髓）血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾癌或肾囊肿等，其中肾细胞癌（renalcellcarcinoma，RCC）是VHL综合征患者重要的临床表现之一，也是患者死亡的主要原因之一。VHL综合征患者RCC发生率为25%-60%，平均发病年龄为40-45岁，比散发性肾癌平均发病年龄约早20年，且随着患者年龄的增长患者双侧肾脏会不断有新的RCC发生，呈双肾多发。VHL综合征患者RCC病理类型几乎全部为透明细胞癌，肿瘤可累及单侧或双侧，双侧受累是其与散发性附睾肿瘤鉴别的重要依据。

VHL综合征相关肾癌具有双侧多发且不断新生的特点，患者一生可能经历多次肾脏手术，临床上在保证肿瘤可控的前提下尽可能减少患者的手术次数。目前对于肿瘤最大直径3cm的患者，推荐主动监测。而当肿瘤直径最大≥3cm时可行肾部分切除或者根治性切除。近年来随着药物研发及临床试验取得突破，针对缺氧诱导因子（HIF-2α）的抑制剂Belzutifan已经获得FDA批准，用于治疗成人VHL综合征。国内Belzutifan多中心临床试验也在医院（CTR0945）、医院（CTR0530）积极招募中。

遗传性乳头状肾细胞癌

遗传性乳头状肾细胞癌（Hereditarypapillaryrenalcarcinoma，HPRC）是由MET基因胚系变异导致的遗传性肿瘤。与VHL综合征不同，HPRC不会出现肾以外的器官受累，肾脏是该疾病唯一的受累器官。HPRC通常表现为双侧、多发病灶，甚至有上百个微小病灶。晚期HPRC患者常合并慢性肾功能衰竭，从而可能出现尿毒症相关的一系列临床表现。HPRC患者临床表现与一般肾癌相似，难以从临床表现区分，但是对于年龄小于30岁即出现HPRCⅠ型且伴家族史的患者，需要考虑到遗传性肾癌的可能性。

由于HPRC比较罕见，目前尚无相应的治疗指南。对于肿瘤最大直径＜3cm的HPRC可采取积极监测，无需立即手术治疗。当病变的最大直径≥3cm时，需采用外科治疗。尽管本病具有双侧、多病灶发病的特点，肾部分切除术仍是HPRC首选的治疗方法。保护患者的肾功能、避免或延迟透析对于改善患者的预后和提高生存质量十分重要。对于晚期HPRC，临床上常用的针对TKI及mTOR通路的靶向药物在转移性Ⅰ型乳头状肾细胞癌中的疗效差于透明细胞癌。而在最新的报道中，对于乳头状肾细胞癌，靶免联合取得不俗的疗效。除此之外，MET小分子抑制剂在二线治疗中也表现出一定疗效，目前，赛沃替尼（Savolitinib）、克唑替尼治疗MET突变或扩增的肾细胞癌临床研究显示出抗肿瘤效果，为HPRC后线治疗提供了可能的方案。

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（Hereditaryleiomyomatosisandrenalcellcarcinoma，HLRCC）是由FH基因胚系变异引起的遗传性肿瘤，多为早发、单侧、单发病灶肾癌。同时此类患者易发生皮肤平滑肌瘤、多发性和早发性的子宫肌瘤。值得注意的是，医院最新发表的全球最大的FH队列研究显示，70例FH胚系突变的患者，仅有5例（7.1%）患者表现为皮肤平滑肌瘤，但是在25例女性患者中，24例（96%）表现出子宫肌瘤，提示东西方人群可能存在一定差异，并不一定表现皮肤平滑肌瘤。对于HLRCC，往往发病较早，预后较差，具有早期广泛转移倾向，中位复发时间仅为9个月，因此这一类患者往往需要采取积极的措施。

由于HLRCC侵袭性强，预后差，临床上不推荐对其采用主动监测，优选肾部分切除术，并保证手术切缘充分，同时行腹膜后淋巴结清扫术。若术前评估肾部分切除术不能达到治疗效果，建议行根治性肾切除手术。对于晚期HLRCC患者，NCCN指南推荐使用贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗，但是随着对FH缺陷型肾癌的研究越来越深入，来自上海医院医院的临床数据均显示，靶向联合免疫治疗具有更好的临床效果，优于传统的TKI单药及贝伐珠单抗联合厄洛替尼，因此，对于晚期转移性HLRCC患者，可优先考虑靶免联合治疗。

BHD综合征

BHD综合征（Birt-Hogg-Dubesyndrome）是一种罕见的家族遗传性显性疾病，由FLCN基因胚系变异引起，此类患者具有典型的临床表现。在BHD综合征患者中，90%的患者有皮肤纤维滤泡瘤，而84%的患者发现有肺囊肿，近30%的患者有气胸史。虽然BHD综合征相关肾癌的病理表型是多变的（多为嫌色细胞型、嗜酸细胞型和透明细胞型单独或混合），但近60%的肿瘤为混合嗜酸细胞型肾细胞癌。因此，对于有皮肤纤维滤泡瘤、家族性肺囊肿、气胸和（或）有嗜酸细胞型肾细胞癌的患者，建议从21岁开始进行FLCN基因胚系突变检测。

目前关于BHD综合征的报道相对较少，尚缺乏治疗相关的研究资料，因此对于BHD综合征的肾癌患者往往参考一般肾癌的外科治疗及抗血管靶向治疗，具体临床疗效仍需未来研究进一步探索。

结节性硬化症

结节性硬化症（Tuberoussclerosis